文章來源：https://finance.sina.com.cn/tech/2021-01-06/doc-iiznezxt0812011.shtml
從輝瑞疫苗被批準以后，它就被置于世界的聚光燈下，近日，一位程式員從計算機科學的角度，對輝瑞疫苗的設計進行了‘逆向工程’，文章引起不小的反響，
從信頭（Header）、元資料（Metadata），到幫助偽裝躲過人體免疫系統防火墻的 Ψ 分子，一支疫苗有2萬億段重復的代碼，我們看到了計算機與生物學那頗為神秘的聯系，
輝瑞疫苗，逆向工程？
聽起來有些不可思議，但一位程式員從計算機科學的角度深度剖析了Biotech/輝瑞的mRNA新冠疫苗BNT162b設計，并撰寫了這篇文章—— Biotech/輝瑞SARS-CoV-2疫苗的源代碼的反向工程（Reverse Engineering the source code of the BioNTech/Pfizer SARS-CoV-2 Vaccine），（以下簡稱輝瑞疫苗）
讀過后，你或許會開始會讓你對生命和計算機世界產生奇妙的聯系，
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簡單的生物學背景
讓我們先來回顧一下生物學知識，這里，我們將透程序式員的眼睛看待生命編碼，
DNA和程式的種種相似的地方，但與計算機使用0和1不同，生命使用A、C、G和U/T來編碼，
在自然界中，A、C、G和U/T都是分子，以鏈的形式儲存在DNA（或RNA）中，
在計算機中，我們把8位編入一個位元組，位元組是處理資料的典型單位，
自然界將3個核苷酸組合成一個密碼子，而這個密碼子是典型的處理單元，
密碼子包含6位資訊 （每個DNA字符2位，3字符= 6位，這意味著2? = 64種不同密碼子值） ，
其次，疫苗是一種液體，我們該如何談論源代碼？
源代碼！
讓我們從疫苗的一小部分源代碼開始，下圖為世界衛生組織公布的BNT162b前500個字符，
mRNA新冠疫苗BNT162b的核心就是這個數字代碼，它有4284個字符長，在疫苗生產程序的最開始，將這段代碼上傳到DNA列印機，然后列印機將磁盤上的位元組轉換成實際的DNA分子，
從這樣的機器中產生了少量的DNA，在經過大量的生物和化學處理后，最終成為疫苗瓶中的RNA，
RNA就像計算機的RAM一樣，但是，RNA非常脆弱，所以，輝瑞的mRNA疫苗必須儲存在最深處的深冷庫里，
每個RNA字符的重量為 0.53·10?21克，一針疫苗里有2萬億段重復的代碼，相當于25 Pb的資料量，
讓我們來看世衛組織檔案披露的一頁：
首先，cap是什么？就像你不能在計算機上的一個檔案中輸入操作碼然后運行它一樣，生物作業系統需要頭檔案、聯結器和呼叫約定之類的東西，
疫苗的編碼由以下兩個核苷酸開始：
這可以與以MZ開頭的DOS和Windows可執行檔案，或以#！開頭的UNIX腳本進行比較，在生活系統和作業系統中，這兩個字符都不會以任何方式執行，但他們必須在那里，否則什么都不會發生，
mRNA ‘帽’有許多功能，它讓代碼看起來合法，從而保護它不被我們身體里的免疫系統破壞，
未翻譯區5 ‘UTR
生命由蛋白質組成，當RNA轉化為蛋白質時，這被稱為翻譯，
RNA分子只能從一個方向讀取，令人困惑的是，閱讀開始的部分被稱為5‘UTR，讀數在3 ’UTR停止，
UTR（Untranslated Regions） 即非翻譯區，是mRNA分子兩端的非編碼片段：
在這里，我們遇到了第一個驚喜，正常的RNA特征是A、C、G和U，U在DNA中也被稱為‘T’，但在這里我們發現了一個ψ，
怎么回事？
這是關于疫苗的一個特別聰明的地方，我們的身體運行著一個強大的反病毒系統，由于這個原因，細胞對外來RNA非常冷淡，并且在它做出任何反應之前就要破壞它，
這對我們的疫苗來說是個問題——它需要偷偷通過我們的免疫系統，經過多年的實驗，人們發現，如果RNA中的U被一種稍作修飾的分子所取代，我們的免疫系統就會失去興趣，
所以在輝瑞疫苗中，每個U都被1-甲基-3 ‘ -偽尿酰（ψ）所取代，它能幫助我們的疫苗逃過免疫系統這一關，
在計算機安全領域，我們也知道這個訣竅：有時可能傳輸某樣東西，雖然這會引起防火墻和安全解決方案的懷疑，但這仍然被后端服務器接受，然后可能被黑客攻擊，
很多人問，病毒能否也用ψ技術來打敗我們的免疫系統？
這是不太可能的，因為生命根本沒有制造1-甲基-3 ‘ -偽尿酰核苷酸的機制，而病毒需要依靠生命的機制來繁殖自己，而mRNA疫苗在人體內迅速降解，而ψ修飾后的RNA不可能在那里復制，
回到5 ‘ UTR，這51個字符是做什么的？如同自然界的一切事物一樣，幾乎沒有任何事物有一個明確的功能，
當我們的細胞需要將RNA翻譯成蛋白質時，這需要使用一種叫做核糖體的機器，核糖體就像蛋白質的3D列印機，它攝取一串RNA，在此基礎上釋放出一串氨基酸，然后折疊成蛋白質，
這就是我們在上面看到的情況，底部的黑色絲帶是RNA，出現在綠色部分的緞帶是正在形成的蛋白質，進出的東西是氨基酸和使它們適合RNA的配接器，
這個核糖體需要坐在RNA鏈上才能發揮作用，一旦就位，它就可以開始根據它攝入的RNA進一步形成蛋白質，從這一點上，你可以想象它還不能讀出它首先降落的地方，
這只是UTR的功能之一：核糖體著陸區，UTR提供‘匯入’，
S糖蛋白信號肽
如前所述，疫苗的目標是讓細胞產生大量刺突蛋白，到目前為止，我們在疫苗源代碼中遇到的大多是元資料和呼叫約定，現在我們進入病毒蛋白質的領域，
然而，我們還有一層元資料需要處理，一旦核糖體制造出一個蛋白質，這個蛋白質仍然需要去某個地方，這是編碼在‘S糖蛋白信號肽（擴展先導序列）’，
了解這一點的方法是，在蛋白質的開頭有一種地址標簽，作為蛋白質本身編碼的一部分，在這個特定的例子中，信號肽表明這種蛋白質應該通過‘內質網’離開細胞，
‘信號肽’不是很長，但是當我們看代碼時，病毒和疫苗的RNA是有區別的：
怎么回事呢？我們知道，在生物學中，三個RNA字符組成一個密碼子，每個密碼子都對特定的氨基酸進行編碼，而疫苗中的信號肽與病毒本身的氨基酸完全相同，
那么RNA是怎么不同的呢？
有43=64個不同的密碼子，因為有4個RNA字符，一個密碼子中有3個，然而只有20種不同的氨基酸，這意味著多個密碼子對同一種氨基酸進行編碼，
下表映射了RNA密碼子和氨基酸之間的編碼關系：
在這個表中，我們可以看到疫苗（UUU -> UUC）的修改都是同義的，疫苗的RNA編碼不同，但會產生相同的氨基酸和蛋白質，
如果我們仔細觀察，我們會發現大部分的變化發生在密碼子的第三個位置，上面有一個‘ 3 ’，如果我們檢查通用密碼子表，我們會發現第三個位置通常與產生的氨基酸無關，
所以，這些變化是同義的，但為什么會有這些變化呢？仔細觀察，我們發現除了一個變化之外，所有的變化都會導致更多的C和G，
你為什么要這么做？如上所述，我們的免疫系統會對‘外源性’RNA進行攻擊，為了逃避檢測，RNA中的‘U’已經被ψ所取代了，
然而，事實證明，含有更多G和C的RNA也能更有效地轉化為蛋白質，這已經在疫苗RNA中實作了只要有可能就用G和C替換許多字符，
真正的刺突蛋白
疫苗RNA的下3777個字符類似于‘密碼子優化’，可以添加大量的C和G，
這里我們看到同義的RNA變化，例如，在第一個密碼子中CUU變成了CUG，這給疫苗增加了另一個‘G’，我們知道這有助于提高蛋白質的生產，
當我們比較疫苗中的整個刺突蛋白時，所有的變化都是同義的，除了兩個，這就是我們在這里看到的，
上面的第三和第四個密碼子代表了實際的變化，那里的K和V氨基酸都被P或脯氨酸所取代，對于‘K’，這需要改變三次（‘！！’），而對于‘V’，這只需要改變兩次（‘！！’），
事實證明，這兩個變化極大地提高了疫苗的效率，
那么這里發生了什么？如果你看一個真正的冠狀病毒粒子，你可以看到刺突蛋白：
這些刺釘被安裝在病毒體內 （‘核衣殼蛋白’），但問題是，我們的疫苗只會產生刺突，我們不會把它們植入任何一種病毒體內，
結果是，未經修飾的，獨立的刺突蛋白崩潰成不同的結構，如果作為疫苗注射，這確實會使我們的身體產生免疫力，但只針對崩潰的刺突蛋白，
真正的冠狀病毒是帶著尖刺的，在這種情況下，疫苗不會很有效，
那么該怎么辦呢？
2017年，有人描述了如何在正確的位置放置一個雙脯氨酸替代，將使SARS-CoV-1和MERS S蛋白形成‘預融合’結構，即使不是整個病毒的一部分，這是因為脯氨酸是一種非常堅硬的氨基酸，它就像一種夾板，在我們需要向免疫系統展示的狀態下穩定蛋白質，
蛋白質的末端，下一步
如果我們瀏覽其余的源代碼，我們會在刺突蛋白的末端遇到一些小的修改：
在蛋白質的末端，我們會發現一個‘停止’密碼子，在這里用小寫的‘s’表示，這是一種禮貌的說法，表示蛋白質應該到此為止，最初的病毒使用UAA終止密碼子，疫苗使用兩個UGA終止密碼子，也許只是為了更好的措施，
3 ‘UTR
就像核糖體在5 ‘端需要引入，我們發現了’ 5UTR，在蛋白質的末端我們發現了一個類似的結構，稱為3 ‘ UTR，
關于3 ‘ UTR有很多說法，但這里參考維基百科的說法：‘3 ’ UTR在基因表達中起著至關重要的作用，它影響mRNA的定位、穩定性、輸出和翻譯效率，盡管我們目前對3 ‘ -UTRs有了解，但它們仍然是相對神秘的，’
我們所知道的是，某些3 ‘ UTR在促進蛋白質表達方面非常成功，根據世衛組織的檔案，輝瑞疫苗3 ’ UTR是從‘split （AES） mRNA的氨基末端增強子和編碼12S核糖體RNA的線粒體中提取的，以保證RNA的穩定性和高總蛋白表達’，
The AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA end of it all
mRNA的最末端是聚腺芏訓的，這是一種以‘AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA’的奇特結尾，
似乎，就連mRNA似乎也受夠了這個糟糕的2020年！
mRNA可以重復使用很多次，但在這個程序中，它也會在末端失去一些A，一旦A耗盡，mRNA就不再起作用而被丟棄，這樣，‘多聚腺苷酸尾（Poly-A Tail）’就可以防止其退化，
有研究表明，對于mRNA疫苗來說，A的最佳數量是多少，我在公開文獻中讀到，這個數字在120左右達到了頂峰，
BNT162b2疫苗的是：
這是30個A，然后是‘10個核苷酸連接體’（GCAUAUGACU），再后面是70個A，
太長不看版
如果上面的一切讓你感到云里霧里，作者在這里為您準備了一份‘太長不看版’：
- 帽子來確保RNA看起來像普通的mRNA
- 已知的成功和優化的5 ‘ UTR
- 密碼子優化信號肽，將刺突蛋白送到正確的位置（100%從原始病毒復制）
- 原始刺的密碼子優化版本，有兩個‘脯氨酸’替代，以確保蛋白質以正確的形式出現
- 一個已知的成功和優化的3 ‘ UTR
- 一個有點神秘的多聚腺苷酸尾（Poly-A Tail），里面有一個無法解釋的‘連接器’
- 密碼子優化在mRNA上增加了大量的G和C，與此同時，用ψ（1-甲基-3 ‘ -偽尿酰ψ）而不是U來幫助逃避我們的免疫系統，因此mRNA會停留足夠長的時間，所以我們實際上可以幫助訓練免疫系統，
文章在reddit上引起了廣泛討論，學科間的邊界似乎也越來越模糊，
一位網友看完后直言：我通過稍微修飾U核苷酸，可以使RNA越過我們的‘安全系統’，我們的安全系真的糟透了！
你呢？你怎么看？
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