Cerebral Cortex:基因和環境對大腦功能連接的影響

《本文同步發布于“腦之說”微信公眾號，歡迎搜索關注~~》
詳細繪制基因和環境對功能連接體的影響是發展基因與臨床診斷或認知能力之間的中間表型的關鍵一步，我們分析了來自兩個成年雙胞胎樣本的靜息狀態功能磁共振成像資料，以量化遺傳和環境對264個大腦區域(35000個功能連接)之間所有成對功能連接的影響，整個連接體的非共享環境影響較高，大約有14-22%的連接在每個樣本中具有顯著的遺傳影響，4.6%的連接在兩個樣本中顯著，12%的遺傳力估計大于30%，共享環境影響的證據是微弱的，一種新的全連接體雙變數遺傳建模程式揭示，連接上的遺傳影響不同于連接體整體總結測量、基于網路的連接估計和靜息狀態掃描期間的運動的遺傳影響，大腦的遺傳結構是多樣的，并不像人們想象的那樣，僅僅依靠非遺傳資訊資料或低解析度資料的結構，作為后續研究，我們對功能連接進行了新的分類，并研究了具有特別強遺傳影響的高度區域性連接，這種腦連通性的高解析度遺傳分類學將有助于理解基因對腦疾病的影響，
1.簡述
總的來說，我們希望發現連接遺傳力的分布，如基于網路和大型區域文獻中發現的那樣，一些連接是不可遺傳的，而另一些則有中等的遺傳力估計，這些結果將提供一個新的空間特異性，建立在這一重要的歷史遺傳成像研究的基礎上，并將在未來的作業中提供一種手段，以發現新的腦區分類，超越現有的網路磁區，或產生關于腦區識別功能的假設，我們在網路內部與網路之間連接的背景下調查這些問題，但對這些發現的性質沒有做出具體的預測，另一種假設是基于大量的功能性神經成像文獻，這些文獻將特定的大腦區域與特定的功能聯系起來(例如，默認網路中的內側前額葉和后扣帶區域的判別功能)，我們期望區域連接在連接的上級度量(作為一個整體的默認網路)上具有與遺傳影響分離的遺傳影響，我們希望當前的研究能夠闡明不同型別/功能連接的遺傳和環境病因學差異，并在多個領域展示可能的應用，
對于連接與網路連通性、全域效率或運動之間的關聯，我們使用了由雙變數Cholesky分解(圖1b)推匯出來的雙變數相關ACE模型(圖1a)，Cholesky分解是雙變數雙胞胎分析的一種常見形式，可以用來計算從A, C，和E重疊預測的遺傳相關性和相關性，

圖1 雙變數模型
2.結果
2.1 組平均連接體
對每個樣本之間的平均表型連通性矩陣以及之前使用獨立樣本報告的矩陣進行視覺比較(例如，Cole等人2014年的圖3;Reineberg和Banich 2016的圖2)顯示了驚人的相似性，特別是沿對角線的靜態網路的突出(補充圖S1 (LTS)和補充圖S2 (HCP))，
2.2 單變數雙胞胎模型
LTS和HCP樣本的加性遺傳影響力的連接估計如圖2a,b(下三角形)所示，LTS樣品,加性遺傳影響適中,在連接體呈雙峰分布, 34 716獨特個連接的16350被估計為零遺傳，而獨立的,積極的偏態分布描述了遺傳的18366個連接：5021個連接(占全部連接的14.5%)存在顯著性差異的遺傳率，其中408個(占總連接數的1.2%)的遺傳率大于30%(隨機選擇30%的閾值來表示臨界值，被認為是中度遺傳性狀)，同樣,HCP樣本,34 716的14 302獨特的連接被估計為零遺傳，而獨立的,積極的偏態分布描述414連接的遺傳：7626個連接(22.0%)存在顯著性差異，通過AE模型與E模型的1自由度卡方差值檢驗，有809個(2.3%的總連接數)的遺傳率大于30%，遺傳率有統計學意義的5021個(LTS)連接和7626個(HCP)連接中，有1612個(4.6%)連接存在重疊(即相同的連接在兩個樣本中具有顯著的遺傳率)，圖3顯示了兩個樣本中顯著遺傳力的聯系，
如圖2a,b(上三角形)所示，共享的環境資訊源通常比遺傳資訊源解釋較少的變異，在LTS樣本中，共享的環境影響值從弱到中，并在連接體上雙態分布，因此，在34 716個唯一連接中，估計有21.023個連接共享的環境影響值為零，而在另一個單獨的、正偏態分布描述了13 693個連接共享的環境影響力，同樣,HCP樣本, 34 716的20655獨特的連接被估計為零共享環境影響，而獨立,積極共享環境正偏態分布描述14 061個連接的共享環境影響力，盡管C估計值較低，但在連接體的幾個片段中(例如，在視覺連接和視覺-感覺/軀體運動(SSM)連接中)存在中度共享的環境影響，如圖2a,b(上三角形)所示，在目前的研究中，沒有進行顯著性測驗來正式確定富集共享環境影響的區域，
總的來說，兩個樣本的遺傳模式非常相似，為了確定估價值的任何差異是由于兩個樣本之間的真實差異造成的，我們比較了HCP樣本中6分鐘到30分鐘的資料，這一分析使我們相信LTS和HCP樣本之間的差異與樣本差異有關，而不是與資料量有關，當比較6到30分鐘HCP資料,估計遺傳改變大小,但仍相似模式(即,與另一個)，

圖2 額外的基因的基于連接體水平的估計

圖3 在LTS和HCP樣本中估計的都有顯著遺傳得連接
2.3 網路間和網路內連接
為了檢驗高解析度的基因影響映射是否揭示了網路連接內部和之間的差異，(問題1)，我們調查了這些型別連接的遺傳力估計，如前所述，在34 716個連接中有1612個具有顯著性加性遺傳效應，在這1612個連接中，364個是網路內連接(總共3748個網路內連接;即9.71%)和1248為網路間連接(總共30 968個網路間連接;也就是說,4.03%)，差異有統計學意義，表明在跨樣本復制的可遺傳連接中，網路內連接的比例過高，
2.4 聚類揭示了大的基因社區
鑒于上述遺傳影響的異質性，我們探討了是否最好的方式來描述連接體中的基因社區是基于先驗功能網路，任何給定靜息狀態社區的區域在連接體上都有各種不同的遺傳連接模式，每個網路的不同區域的遺傳影響模式的變化可以通過聚類分析來探索，聚類分析基于相似的遺傳連接模式對區域進行分組，Ward聚類是一個分層程序，將與所有其他區域具有相似遺傳連接模式的加性遺傳影響矩陣(圖2)的行分組在一起，這種分析可以揭示264個區域以一種類似于先驗網路的方式聚類，或者以一種新穎的方式(例如，對某些默認和FP網路區域具有高度可遺傳連通性的區域聚類，但對其他區域具有最低可遺傳連通性)，我們分析了平均輪廓分數的聚類解決方案(例如,k值)從2到20,如圖4所示的LTS樣本(見補充圖S5a HCP示例版本),并發現LTS樣本穩定的解決方案k值為3，7和18，HCP樣本k值為3,7，18，
我們首先研究了k = 3的聚類解，這一級別提供了最高水平的關于連接體的基因影響模式的概述，K=3的3個聚類被推測為超聚類，LTS的3聚類方案展示在圖4b，補充圖S5b為HCP結果，圖5提供了每個LTS超聚類(a-c)中區域的空間位置的概述，以及這些超聚類的組成(根據先驗網路的區域分配(最右邊的列))，補充圖S6為HCP示例提供了相同的資訊，
總的來說，區域聚集在一個高于靜止態社區結構先驗概念的層次上，超聚類1由來自所有先驗網路的80個區域組成，沒有明顯的遺傳連通性模式，一般來說，這80個區域的所有連接的遺傳力都很低，超聚類2區域與視覺區域有特別的遺傳連通性，與其他區域也有適度的遺傳連通性，超聚類2由43個區域組成，這些區域來自各種純感官(如視覺)和DA網路，超聚類3區域與默認、FP、salience、DA和VA區域具有特別的可遺傳連接性，超聚類3由141個區域組成，可以很好地概括為默認網路的大部分以及許多額頂葉區域等，LTS樣本的k = 3的解決方案映射HCP樣本的k = 3的解決方案：只有一個顯著的區別: HCP樣本超聚類2中包含許多SSM區域，LTS樣本中該區域是超聚類1的一部分，

圖4 Ward 3聚類解決方案，

圖5 Ward 3聚類總結
3. 應用
3.1 揭示兩個靜息態網路之間的可遺傳連接
我們在兩個樣本中進行了一系列的后續分析，以網路間連接為例，探索在一個更集中的系統中遺傳影響的異質性，之前的作業已經發現，最可遺傳的默認網路連接是到SSM網路的連接，我們提取了許多默認網路區域和SSM區域之間的連接，以便進行更詳細的研究，圖6a顯示了LTS默認到ssm連接的非零遺傳力估計的分布，
細粒度分析顯示，默認SSM連接的子集具有中等的遺傳影響，而許多具有最小到沒有遺傳影響，圖6b顯示了LTS樣本中最容易遺傳的默認SSM連接(HCP版本見補充圖S8b)，我們發現，最具遺傳性的連接存在于上、內側額葉皮層和感覺/運動條之間;默認網路的中樞區域/楔前葉和感覺/運動條;以及顳中葉和感覺/運動帶之間的連接，最近，一項對數千項功能性MRI研究的薈萃分析顯示，許多這些高級、內側區域的功能與內控、作業記憶和抑制有關，默認網路的樞紐在動機顯著性和個人顯著性資訊的評估中具有重要作用，在這里，我們已經確定了這些地方和SSM區域之間的連接具有特別強的遺傳性，未來的作業可以以同樣的方式探索其他感興趣的網路連接，以揭示網路間連接的其他新穎特征，
綜上所述，在默認和SSM之間的2000+連接中，我們發現許多連接是不可遺傳的，但也有一些與之前的作業一致，顯示出中等的遺傳力，利用網路衍生估計的研究應該注意，它們可能會平均許多具有異質性遺傳影響的連接，哪一個可能導致網路衍生的遺傳率估計是低估了較小功能單元之間的最大遺傳率，還是因少量遺傳連接而嚴重偏倚的高估，

圖6 默認到SSM連接和遺傳性
3.2 基于roi的區域連通性估計與網路推導的估計是遺傳分離的
遺傳力估計值的變異并不意味著單獨的遺傳因子(即，負責遺傳力差異的基因集)，例如，在歷史研究中量化的網路估計可能是由相同或不同的遺傳變異驅動的，就像當前報告中的連接一樣，在這里，我們對上述許多默認到ssm連接和這兩個網路作為一個整體的網路派生的連接估計之間進行了雙變數遺傳分析(模型如圖1所示，并在方法遺傳模型部分進行了描述)，在此分析中，我們使用來自流行網路分割的網路模板對默認到ssm網路連接進行了整體的連通性量化，雖然上面描述的單變數模型量化了遺傳對區域連接的影響，但這些雙變數分析量化了在何種程度上，區域功能連接從遺傳上可與默認網路和SSM網路之間的連接估計分離，
首先，我們發現默認網路和SSM網路之間的連接作為一個整體是中度到強遺傳的，第二，區域和網路連接確實具有很強的遺傳相關性(rA;LTS見圖7a, HCP見補充圖S9a)，然而，我們發現殘留的遺傳影響沒有被網路推導的估計所解釋，其總體模式與單變數A估計非常相似，對于LTS樣本，2030連接中有659個具有非零殘留加性遺傳效應(見圖7b)，總之，這些分析表明，區域連接具有獨特的遺傳影響，盡管在利用網路衍生連接估計時，肯定有大量共同的遺傳成分被捕獲，

圖7 默認到SSM連接——雙變數分析
3.3 調查掃描儀內運動和連接的基因相關性
如果我們在當前研究的主要分析中沒有發現與運動相關的殘差連通性，我們就會得到整個連接體的遺傳力估計，這些遺傳力部分是由旋轉運動的遺傳影響驅動的，然而，由于我們在遺傳分析之前對運動進行了控制，我們上述的結果等價于在雙變數分析中對運動進行遺傳影響后對連接的殘余遺傳影響，
4. 討論
在所有的分析中，我們發現功能性連接體的病因異質性趨同的證據，高解析度制圖揭示了遺傳和環境影響的分布，這可能是在更大的roi、網路和連接體的全球總結測量水平上總結功能連接的方法所忽略的，更具體地說，我們發現了不同型別連接的遺傳影響的差異(例如，相同功能網路區域之間的連接比不同功能網路區域之間的連接具有更高的遺傳力)，這種模式在整個連接體中都存在，特別是在默認、SSM和視覺網路中，這一結果提供了初步的證據，表明大腦根據功能形成的網路可能是由參與相同程序的區域之間的連接的基因影響所驅動的，之前的作業已經在功能網路中建立了特定的基因表達模式，這是一種可能的機制，將這些基因影響的觀察與特定的功能聯系起來，重要的是，我們展示了如何利用高解析度的遺傳力估算來定義基于遺傳資訊力模式的新區域社區，以及如何分離具有特別高遺傳資訊力(即可能是候選內表型)的連接體片段，最后，我們發現連接上的遺傳影響與網路連接上的遺傳影響是可分離的，這是連接體的總體測量方法，以及靜息狀態掃描時掃描器內的運動(在功能成像研究中經常討論的討厭信號來源)，
總的來說，我們通過展示大腦的遺傳組織是多樣化的，而不是像人們所期望的那樣僅僅基于表型連接體的經典功能組織，證明了細粒度A、C和E估計的效用，我們的分析基于一個連續的維度縮減，它跨越了大腦組織的多個層次，人們必須問，遺傳神經成像研究是否應該在未來繼續評估細顆粒小塊的病因，我們在雙變數分析中對區域連接殘留遺傳方差的論證，無疑證明了除了對連接體的單一總結測量外，細粒度方法的附加價值，但是，我們的結果也表明了可靠性和可解釋性/應用之間的權衡:大型網路最大化了遺傳估計，但其功能不精確，不能用于分析對預測建模最有用的高維信號的病因，未來，基于區域的方法可能會推薦200-500范圍內的分割，因為有許多經過仔細審查的地圖集旨在區分同質功能腦單元，同時最大化可靠性(這在基于體素的方法中可能成為一個問題)，在這些可能的替代方案中，仍有確定最佳功能性分塊方案的空間，遺傳病因學作為評估分塊質量/有用性的一種可能機制，總之，我們的方法對基于神經成像的生物標志物的研究具有重要意義(1)量化哪些連接體片段是可遺傳的，從而可以作為潛在的內表型或遺傳風險標志物進行研究，(2)作為未來研究的模型，尋求對廣泛的性狀文獻的更好理解，(3)建立基于遺傳影響的功能聯系分類的基礎，
注：解讀不易，請多多轉發支持，您的每一次轉發是對我們最好的支持！本文原文及附加材料，請添加趙老師微信索要（微信號：15560177218）